Annunciati i risultati dei primi due pazienti trattati con CRISPR per rimuovere il “freno” della produzione dell’emoglobina fetale e compensare la carenza di emoglobina adulta comune alle due malattie. I dati sono promettenti ma ancora pochi e preliminari
Hanno fatto il giro del mondo i risultati sui primi due pazienti trattati in studi clinici con CTX001, terapia di editing genomico basata sul sistema Crispr-Cas9, contro due importanti malattie del sangue ereditarie: l’anemia falciforme e la beta talassemia. Risultati che però sono stati solo annunciati – dalle due aziende impegnate nello sviluppo della terapia – Vertex Pharmaceuticals e CRISPR Therapeutics – senza che nessun esperto indipendente abbia potuto valutarli. I dati provvisori per ora mostrano efficacia e sicurezza della terapia CTX001, dopo nove e quattro mesi di trattamento, rispettivamente per il paziente con beta-talassemia dipendente da trasfusioni e per il paziente con anemia falciforme grave.
Il doppio trial clinico
Si tratta di due trial clinici, in aperto, senza placebo, di fase I/II che le due biotech stanno conducendo sulla beta talassemia - in Europa (Germania e Gran Bretagna), Canada e Stati Uniti - e sull’anemia falciforme - in Europa (Italia, Germania e Belgio), Canada e Stati Uniti - per valutare sicurezza ed efficacia della terapia di editing genomico in pazienti di età compresa tra 18 e 35 anni. Mentre il primo studio è partito, come previsto, alla fine di agosto 2018 in Europa, il secondo ha subito una battuta di arresto (giugno 2018) a causa di uno stop da parte dell’ente regolatorio americano, Food and drug administration (FDA), che aveva richiesto specifici chiarimenti sulla terapia alle due società. Revoca ritirata qualche mese dopo e a cui è seguita lo scorso gennaio la designazione Fast Track da parte della FDA, per il trattamento dell’anemia falciforme con la terapia CTX00 e a seguire ad aprile dello stesso anno anche per la beta talassemia.
La terapia CTX001
Nonostante si tratti di due patologie differenti, il meccanismo d’azione di CTX001potrebbe essere in grado di risolvere entrambe le malattie. La terapia sperimentale infatti si basa sulla rimozione di un “freno” che blocca la produzione di emoglobina fetale. Questa forma di emoglobina è naturalmente presente alla nascita e con la crescita viene sostituita da quella adulta. Aumentandone la produzione e i livelli nel sangue, si andrebbe a compensare la carenza di emoglobina adulta funzionante correttamente, caratteristica comune alle due malattie. La beta talassemia infatti, è causata da una mutazione nel gene HBB che riduce la sintesi di emoglobina, con un conseguente grave difetto di trasporto dell'ossigeno nel sangue. Nell’anemia falciforme invece una mutazione del gene che controlla la produzione di emoglobina, porta i globuli rossi ad avere una forma irregolare, simile a una “falce”, che li rende rigidi e tendenti ad aggregarsi facilmente, ostacolando il flusso sanguigno e occludendo i vasi. Questi globuli falciforme sono inoltre più fragili, determinando una grave forma di anemia. Piuttosto che correggere i due differenti difetti genetici, CTX001 – terapia “ex-vivo” – consiste nel prelevare le cellule staminali ematopoietiche (del sangue) del paziente, e ingegnerizzarle in laboratorio modificando la regione del DNA che inibisce la produzione di emoglobina fetale con Crispr-Cas9. Per far entrare il complesso Crispr-Cas9 nelle cellule, gli scienziati hanno usato una tecnica di “elettroporazione”, che tramite un impulso elettrico, fa sì che la cellula diventi permeabile. Le cellule così modificate sono poi reinfuse nel paziente.
I risultati dei trial
In base a quanto si sa finora, la terapia sembra in effetti compensare le anomalie dell’emoglobina adulta, causate dai difetti genici delle due malattie, con un più alto livello di emoglobina fetale. Secondo quanto hanno riportato le aziende coinvolte, in entrambi i pazienti trattati con CTX001, le cellule infuse si sono innestate con successo nel midollo. Sono stati registrati eventi avversi ma non gravi, sono curabili, e nessuno è stato correlato a CTX001.
Il paziente affetto da beta talassemia dipendente da trasfusioni era costretto a 16,5 trasfusioni all’anno prima di arruolarsi nello studio clinico in Germania. Nove mesi dopo il trattamento con CTX001, non ne ha avuto più bisogno e la sua emoglobina totale ha raggiunto livelli quasi normali, potenziata da un significativo aumento dell'emoglobina fetale, pari al 99,8% del totale.
La paziente affetta da anemia falciforme, invece, aveva subito sette crisi vaso-occlusive all’anno (evento comune nelle persone con questa malattia), prima di arruolarsi nello studio clinico statunitense. Crisi che sono scomparse dopo quattro mesi dall’infusione. Nella donna inoltre – come riporta STAT news – l'emoglobina totale ha raggiunto livelli normali, con il 47% del totale che era appunto fetale. Un numero sufficiente se si considera che un livello di emoglobina fetale intorno al 25-30% è sufficiente per "curare" un paziente con l’anemia falciforme.
Previsioni future
Bruce Conklin, un esperto di cellule staminali dell’University of California di San Francisco, ha commentato per Science i dati limitati forniti dalle aziende, sostenendo che si tratti di un trionfo per i pazienti, per CRISPR e per la genetica. “Hanno scelto pazienti con versioni gravi delle malattie – ha aggiunto – e i risultati sono davvero notevoli”. CRISPR e Vertex hanno affermato che presto saranno trattati ulteriori pazienti affetti da anemia falciforme e beta talassemia. In totale saranno 45 le persone arruolate in ogni studio, che saranno trattate e monitorate per due anni. Jeffrey Leiden, presidente e amministratore delegato di Vertex Pharmaceuticals, ha inoltre aggiunto che continueranno a lavorare su queste due gravi malattie e, contemporaneamente, si muoveranno anche sui programmi di editing genomico per altre gravi patologie come la distrofia muscolare di Duchenne e la distrofia miotonica di tipo 1.