Presentati al Congresso ASH gli ultimi dati di follow up del trial che ha portato all’autorizzazione della terapia negli Stati Uniti. Nel frattempo, si è in attesa del semaforo verde anche in Europa
Durante il Congresso annuale dell’American Society of Hematology (ASH) – svoltosi dal 5 all’8 dicembre – sono stati presentati i nuovi dati di follow-up dello studio registrativo ZUMA-2, che sta valutando efficacia e sicurezza della terapia CAR-T KTE-X19 (nota anche come brexucabtagene autoleucel o con il nome commerciale Tecartus). KTE-X19 è stata approvata lo scorso luglio dalla Food and drug administration (FDA) statunitense per le forme recidivanti/refrattarie del linfoma mantellare (MCL) dopo due o più linee di trattamento. Sul fronte europeo, lo scorso ottobre, il Comitato per i Medicinali per Uso umano (CHMP) dell’EMA, ha emesso parere positivo relativo alla domanda di Autorizzazione all’Immissione in Commercio (AIC) per la terapia in Europa.
I NUOVI DATI DI FOLLOW-UP DELLO STUDIO ZUMA-2
KTE-X19, – sviluppata da Kite, società biofarmaceutica del gruppo Gilead – è una terapia a base di cellule T autologhe (ovvero prelevate dal paziente stesso) ingegnerizzate per esprimere sulla loro superficie un recettore per l’antigene CD19, antigene che si trova sulle cellule tumorali. In questo modo le cellule CAR-T possono individuare più facilmente il tumore con lo scopo di eliminarlo. Questa innovativa terapia è stata approvata negli Stati Uniti sulla base dei risultati dello studio clinico multicentrico ZUMA-2, condotto in aperto, a braccio singolo, su 74 pazienti adulti con MCL refrattario o recidivante. Il trial è tuttora in corso per raccogliere ulteriori dati di follow-up a lungo termine, sia a partire dallo studio principale, sia attraverso un registro che raccoglie dati a lungo termine del medicinale in sottogruppi specifici di persone (anziani, donne, pazienti con malattia grave).
Dal follow-up a 17,5 mesi (lo studio era basato sui risultati a 12 mesi) è emerso che il 92% dei pazienti ha ottenuto una risposta in seguito alla somministrazione della terapia CAR-T. Di questi il 67% ha ottenuto una risposta completa (CR). Gli endpoint secondari invece – durata mediana della risposta, sopravvivenza libera da progressione di malattia (PFS) e sopravvivenza globale (OS) – non sono ancora stati raggiunti. In particolare le stime di PFS e OS a 15 mesi sono rispettivamente del 59% e del 76%. I primi 28 pazienti trattati hanno avuto un follow-up mediano di 32,3 mesi e il 39% di questi pazienti è ancora in remissione senza ulteriore terapia.
UNA TERAPIA TRASFORMATIVA
“I pazienti con linfoma a cellule mantellari devono affrontare una malattia che spesso diventa più aggressiva nel tempo e quasi sempre recidiva dopo la terapia iniziale”, ha affermato Michael Wang, professore al Puddin Clarke Endowed, del Dipartimento di linfoma e mieloma presso l'Università del Texas MD Anderson Cancer Center. “Molti pazienti con MCL recidivante o refrattario avranno una malattia ad alto rischio, con maggiori probabilità che continui a progredire dopo il trattamento, quindi il nostro obiettivo con qualsiasi terapia è quello di fornire una remissione duratura. Con oltre la metà dei pazienti nello studio ZUMA-2 ancora in vita a quasi un anno e mezzo dall’infusione, questi risultati rafforzano il potenziale di brexucabtagene autoleucel di colmare il divario del trattamento attuale”.
TOSSICITÀ: OSSERVATA SPECIALE
In base ai nuovi dati di follow-up sono stati aggiornati anche i dati sugli effetti collaterali. Su un totale di 68 pazienti, la sindrome da rilascio di citochine (CRS) di grado 3 o superiore è stata verifica nel 15% dei casi, mentre gli eventi neurologici (NE) nel 31% dei pazienti. Nessun nuovo evento di grado 5 si è verificato con un follow-up aggiuntivo. Come noto, la valutazione del rischio ha particolare importanza per le terapie CAR-T, aspetto su cui, infatti, sia l’azienda produttrice sia la FDA stanno prestando particolare attenzione. Tanto che l’ente regolatorio statunitense ha concesso l’approvazione a brexucabtagene autoleucel con una strategia di valutazione e mitigazione del rischio (Risk Evaluation and Mitigation Strategy, REMS). Si tratta di un programma di sicurezza che la FDA può richiedere per alcuni farmaci che comportano seri effetti collaterali per aiutare a garantire che i benefici del farmaco siano superiori ai suoi rischi.
Il programma REMS - già in atto per axi-cel (nome commerciale Yescarta), l’altra terapia CAR-T di Gilead approvata sia in USA che in Europa ed Italia - è stato esteso anche a KTE-X19. Le strutture sanitarie americane che erogano e somministrano queste due terapie CAR-T devono rispettare determinati requisiti richiesti. Inoltre, devono avere accesso immediato in loco a tocilizumab (inibitore dell’interleuchina-6, una potente citochina che viene liberata in seguito a CRS) e garantire che un minimo di due dosi di tocilizumab siano disponibili per ogni paziente per l'infusione entro due ore dall'infusione delle cellule CAR-T, se necessario per il trattamento della CRS. Le strutture sanitarie certificate devono anche garantire che gli operatori sanitari che prescrivono, dispensano o somministrano le CAR-T siano formati nella gestione della CRS e delle tossicità neurologiche.
PERCORSO ACCELERATO ANCHE IN EUROPA
Anche in Europa come negli Stati Uniti, brexucabtagene autoleucel è stata inserita in un programma di valutazione accelerata – il cosiddetto PRIority MEdicines, PRIME – attraverso cui l’EMA fornisce un supporto scientifico e normativo precoce ai farmaci che presentano un potenziale particolare per soddisfare le esigenze mediche insoddisfatte. Come riporta l’Agenzia italiana del farmaco AIFA: “Nella sua valutazione complessiva dei dati disponibili, il Comitato per le Terapie Avanzate (CAT) dell’EMA ha rilevato che i benefici di KTE-X19 superavano i possibili rischi nel trattamento del MCL refrattario/recidivante nei pazienti che avevano ricevuto più di due precedenti regimi terapeutici, inclusi gli inibitori della BTK. Il CHMP ha concordato con la valutazione e il parere positivo del CAT e ha raccomandato per questo medicinale un’approvazione condizionale, uno dei meccanismi per facilitare l’accesso precoce ai medicinali che soddisfano un’esigenza medica insoddisfatta”.
Il parere positivo espresso dal CHMP è il primo passo verso l’approvazione anche in Europa di KTE-X19. Ora, l’ultima parola per l’immissione in commercio spetterà alla Commissione Europea.