Grazie a nuovi studi su modelli animali è stato dimostrato che se la terapia genica viene somministrata troppo tardi, le cellule continuano a deteriorarsi.
Il principio alla base della terapia genica è quello di inserire il gene corretto nelle cellule per risolvere a monte la causa delle malattie genetiche. Per quanto riguarda le patologie oftalmologiche, sono stati diversi i tentativi fatti: con l'esclusivo privilegio immunologico dell'occhio, le malattie retiniche ereditarie sono diventate uno degli obiettivi principali nella ricerca sulla terapia genica negli ultimi anni. Le prime sperimentazioni per le forme di cecità ereditaria su modelli animali risalgono ormai a una ventina di anni fa e hanno portato all’approvazione, nel 2017 in USA e nel 2018 In Europa, di una terapia genica per migliorare la vista delle persone affette da una rara malattia ereditaria della retina (la distrofia della retina).
Il successo del trattamento e del ripristino della visione è stato ottenuto per la prima volta in modelli canini con degenerazione retinica correlata a mutazione del gene RPE65. I risultati positivi, ottenuti grazie all’inserimento della forma corretta del gene trasportato da un vettore virale (nello specifico, un virus adeno-associato modificato), hanno aperto la strada agli studi clinici sull'uomo. La prima terapia genica approvata per una malattia genetica ereditaria, voretigene neparvovec (Luxturna™), è indicata per i pazienti con perdita della vista causata da una mutazione genetica in entrambe le copie del gene RPE65. Le malattie ereditarie della retina sono un gruppo di malattie rare causate da mutazioni in oltre 250 geni e, tra queste, le mutazioni in entrambe le copie del gene RPE65 colpiscono 1 persona su 200.000. Queste mutazioni, confermabili solo attraverso un test genetico, rappresentano fino al 10% dei casi di amaurosi congenita di Leber e di distrofia retinica grave a insorgenza precoce. In occhi sani, l'RPE65 è espresso nell'epitelio del pigmento retinico e codifica per una proteina specifica necessaria per la visione. Sebbene Luxturna™ sia efficace, rimangono alcuni dubbi sulla durata dei miglioramenti e se la progressiva degenerazione delle cellule coinvolte nella visione sia stata realmente arrestata.
Un team di ricercatori dell’University of Pennsylvania sono ritornati ai modelli canini per scoprire qualcosa di più sui fattori che determinano l’esito della terapia genica. Lo studio, pubblicato lo scorso 3 settembre su Molecular Therapy, è focalizzato sulle fasi più avanzate della patologia, che sono quelle in cui i pazienti hanno più probabilità di trovarsi al momento del trattamento. I ricercatori hanno osservato l’efficacia della terapia genica quando somministrata in cani in cui erano ancora presenti più del 63% delle cellule fotorecettrici, anche se non più funzionanti. L’effetto della terapia risulta essere a lungo termine con l’arresto della degenerazione. Invece, nei cani che avevano già perso più del 63% delle cellule fotorecettrici prima del trattamento, nonostante mostrino un recupero della vista a breve termine, la malattia continua a progredire. L’obiettivo della ricerca è stato proprio quello di comprendere meglio quale fosse il livello di degenerazione compatibile con un effetto duraturo della terapia genica. I cani con la mutazione RPE65 trattati da cuccioli mostrano miglioramenti permanenti nella vista e nella salute della retina. Il paragone con gli esseri umani non è scontato: è difficile che i pazienti vengano trattati in una fase così precoce della malattia, dato che con la amaurosi congenita di Leber si può perdere la funzionalità delle cellule dell’occhio già durante l’infanzia ed è poco probabile che vengano sottoposti a terapia genica in tenera età.
Il livello di soglia della percentuale massima di cellule compromesse può essere raggiunto anche relativamente giovani, cosa che può preoccupare perché il trattamento potrebbe non avere effetto per tutta la vita del paziente. Si evince da questo studio che è quindi importante considerare le terapie secondarie da abbinare alla terapia genica, ad esempio sono in fase di studio dei trattamenti per prevenire la morte cellulare. Un aspetto positivo è che, anche se gli occhi che ricevono la terapia genica hanno mostrato una progressione della malattia, è stata comunque misurata una minore degenerazione della retina, rispetto all’assenza di trattamento con terapia genica. Una specie di effetto protettivo, che potrebbe ispirare i ricercatori per future ricerche sul tema.