Ridurre i livelli della proteina huntingtina per combattere la malattia: questo l’obiettivo di una sperimentazione clinica avviata a livello internazionale
È in avvio lo studio clinico globale e multicentrico di Fase III (GENERATION HD1), sponsorizzato da Roche, con la molecola RG6042: un oligonucleotide antisenso precedentemente noto come IONIS-HTTRx. Il trial ha l’obiettivo di testare se il farmaco sperimentale possa rallentare la progressione della malattia di Huntington (HD), migliorando le capacità motorie, funzionali e cognitive dei pazienti.
L’Huntington è una patologia degenerativa, rara, ereditaria, che insorge generalmente in età adulta e causa disturbi cognitivi, del movimento e del comportamento. Alla base del HD vi è la mutazione del gene HTT, un’espansione di un tratto ripetuto del DNA, che causa la produzione di una forma mutata e tossica della proteina huntingtina (mHTT) che provoca la morte dei neuroni in alcune aree del cervello. Con i test genetici è possibile identificare in anticipo chi svilupperà la malattia, ma è difficile misurare i deficit cognitivi e le subdole alterazioni legate all’impaccio del movimento nelle fasi non chiaramente sintomatiche o nei primi stadi della patologia. Attualmente per la HD sono solo due i farmaci approvati: la tetrabenazina e la deutetrabenazina, entrambi destinati al trattamento del solo sintomo “còrea” - movimento involontario e anomalo - associato alla malattia.
I farmaci sperimentali che promettono invece di modificare il decorso della malattia sono quelli sviluppati per ridurre i livelli di huntingtina con un meccanismo di silenziamento genico (silencing in gergo tecnico). In questo caso si utilizzano oligonucleotidi antisenso (ASO) che legandosi al RNA messaggero di HTT, la molecola addetta a veicolare le istruzioni contenute nel gene, ne provocano la degradazione impedendo così che venga prodotta la proteina nociva. Nel 2000, i ricercatori hanno dimostrato, in modelli di topo, che l’eliminazione della proteina HTT mutata può migliorare il decorso dei sintomi comportamentali della malattia. Successivamente, sempre in modelli animali, è stata dimostrata anche un’efficacia nei sintomi neurologici e motori. Da qui è partito il filone di sviluppo di molecole in grado di ridurre l’mHTT.
Lo studio clinico di Fase III con RG6042, avviato grazie ai buoni risultati ottenuto nella Fase I/II, durerà 25 mesi e coinvolgerà 660 pazienti con Huntington di tipo I o II in oltre 40 centri clinici nel mondo. L’obiettivo del trial è di valutare se l’abbassamento dei livelli di mHTT si traduce in benefici funzionali, motori e cognitivi per le persone affette da Huntington. RG6042 è un ASO non selettivo, ovvero si lega sia alle molecole di RNA messaggero che derivano dal gene HTT normale che quello mutato. La proteina HTT è molto conservata e ha un ruolo fondamentale nella sopravvivenza dei neuroni e nello sviluppo del sistema nervoso fin dalle prime fasi di vita. Eliminando anche l’espressione del gene HTT sano, l’approccio potrebbe in teoria avere qualche limitazione di sicurezza che va valutata in maniera approfondita con studi clinici. Fino ad oggi, non è stato visto alcun effetto collaterale di rilievo né in sperimentazioni su modelli animali né nelle prime fasi di sperimentazione sull’uomo. “La sperimentazione clinica di Roche non prevede che sia solo la huntingtina mutata, e quindi tossica, ad essere ridotta di concentrazione, ma anche quella frazione della proteina ereditata dal genitore sano e che coesiste nella stessa persona. In questa sperimentazione si riducono i livelli di entrambe, cioè si esercita questo tipo di strategia terapeutica in maniera non selettiva. La sperimentazione riduce i livelli, non li azzera. Non è un silencing, come spesso si afferma, bensì un lowering, una riduzione dei livelli di proteina. Il punto è che il beneficio è ciò che si desidera dalla riduzione della proteina tossica, mentre l’effetto collaterale è quello che si teme dalla riduzione della proteina normale”, commenta il Prof. Ferdinando Squitieri, Responsabile dell’Unità Ricerca e Cura Huntington e Malattie Rare dell’IRCCS Casa Sollievo della Sofferenza/CSS-Mendel e Direttore Scientifico della Fondazione Lega Italiana Ricerca Huntington e malattie correlate (LIRH) Onlus, Roma.
Nella fasi precedenti del trial, Fase I/II, il farmaco ha abbassato i livelli di mHTT del 40-60% nel liquido cerebrospinale, del 55-85% nella corteccia e del 20-50% nelle zone più profonde del cervello. Nel 2018, i ricercatori hanno mostrato che la diminuzione di mHTT era collegata con miglioramenti motori e cognitivi. “Nel breve termine, circa 18 mesi, non sono stati rilevati effetti tossici di rilievo. Bisogna però porre l’accento sul fatto che la terapia è stata somministrata a 46 persone, un numero estremamente esiguo, e che queste persone tuttora stanno continuando ad assumere questa terapia”, prosegue il Prof. Squitieri. “Inoltre, alcuni degli effetti collaterali evidenziati non sono stati effetti collaterali importanti, ma non sono stati nemmeno così chiari alla comunità scientifica. Per cui un prolungamento di questa terapia sperimentale per un periodo maggiore è essenziale per valutare anche questo interrogativo.” Entrambi i trial, sia quello di Fase I/II che quello di Fase III, prevedono infatti studi di estensione in aperto per valutare la terapia a lungo termine.
Se il trial portasse a un risultato positivo, oltre a essere una speranza per il trattamento della malattia, potrebbe essere d’aiuto per stimolare lo studio di strategie simili per altre malattie neurodegenerative. Inoltre, si potrebbe valutare di testare il farmaco nelle fasi precedenti all’insorgenza della malattia, così come nelle condizioni ad insorgenza estremamente precoce, definite ad insorgenza giovanile, prima dei 18 anni di età. Infine, si potrebbe tentare di combinare l’oligonucleotide antisenso con altri farmaci destinati al trattamento di altri aspetti della patologia. Va sottolineato che la fase I/II di questo trial clinico non aveva come obiettivo quello di produrre un miglioramento della sintomatologia, ma comprendere meglio l’evoluzione della malattia. Alcuni benefici clinici rilevati sono comunque promettenti. “Per poter dire ciò sono stati messi in evidenza alcuni aspetti clinici correlati ad alcune valutazioni che danno una sintesi della parte cognitiva, motoria e funzionale contemporaneamente. Si fa ricorso a quella che viene definita una scala composita, che riunisce più items. Nello specifico, la Composite UHDRS (Unified Huntington's Disease Rating Scale) è una scala di valutazione internazionale validata dalla Comunità Scientifica e che studia contemporaneamente aspetti motori, cognitivi e comportamentali. La Composite UHDRS sembra essere una buona sintesi degli aspetti più importanti legati alla progressione di malattia. Sembra infatti che il farmaco influenzi in maniera positiva la Composite UHDRS. Questa scala rappresenterà l’endpoint primario della Fase III che comincerà a breve in Europa. In America l’obiettivo è diverso dalla Composite UHDRS: anche se lo studio viene condotto contemporaneamente in Nord America e in Europa, oltre che in altre parti del mondo, per decisione della FDA in USA useranno la Total Functional Capacity Scale, una scala nota e usata anche in passato che analizza le capacità funzionali dell’individuo, cioè come svolge azioni nella quotidianità”, conclude Squitieri.
Ad agosto 2018, l’European Medicines Agency (EMA) ha assegnato la designazione PRIME (PRIority MEdicine) - che permette una valutazione accelerata - alla terapia sperimentale RG6042 per il trattamento della malattia di Huntington.