Dopo aver ottenuto la Priority Review a novembre 2019, risdiplam ha ora ottenuto l’approvazione da parte della FDA e le domande di autorizzazione sono in esame in diversi Paesi
A inizio agosto la Food and Drug Administration (FDA) statunitense ha approvato il farmaco risdiplam (con il nome commerciale Evrysdi™) - sviluppato grazie alla collaborazione di Roche, PTC Therapeutics e SMA Foundation - per il trattamento dei pazienti di età pari o superiore a due mesi con atrofia muscolare spinale (SMA), una rara e spesso fatale malattia genetica. Risdiplam è la seconda terapia su RNA ad essere approvata negli Stati Uniti per la SMA ed è il primo farmaco autorizzato per questa patologia ad essere somministrato per via orale, come si farebbe con uno sciroppo.
L’atrofia muscolare spinale è una malattia neuromuscolare che causa la perdita dei motoneuroni, i neuroni responsabili del trasporto dei segnali nervosi dal cervello ai muscoli. Ciò comporta debolezza e atrofia muscolare progressiva, con l’incapacità di muoversi e di respirare autonomamente nei casi più gravi. Con un’incidenza di 1 caso su 8mila nati vivi in Italia, la patologia è la prima causa di morte infantile per malattia genetica. È causata da mutazioni nel gene SMN1 che codifica per la proteina SMN (Survival Motor Neuron), fondamentale per i motoneuroni. I pazienti hanno un numero variabile di copie del gene SMN2, che codifica per una forma più corta della proteina SMN. Quest’ultima ha una funzionalità ridotta rispetto alla SMN prodotta da SMN1 e il numero variabile di copie porta a diverse manifestazioni cliniche della malattia. Infatti, in base alla gravità dei sintomi e all’età di esordio della malattia si distinguono quattro varianti, di cui tre caratteristiche dell’età infantile e una con esordio in età adulta.
La sequenza di SMN2 ha un solo nucleotide diverso da quella di SMN1, ma questo è sufficiente a causare lo splicing alternativo dell’esone 7 con conseguente produzione di una proteina SMN più corta e con funzionalità ridotta. Il termine ‘splicing alternativo’ indica le diverse modalità con cui i trascritti primari di un gene possono produrre molecole diverse di RNA, ciascuna codificante per una proteina differente. A partire dal DNA, infatti, si forma un primo RNA complementare alla sequenza (RNA o trascritto primario) che poi subisce un processo di maturazione che lo porta fino alla sequenza di RNA messaggero (mRNA) definitiva, in grado di uscire dal nucleo della cellula e procedere con la produzione di proteine. In questo processo di maturazione, bisogna ricordare che esistono delle porzioni di RNA codificanti (esoni) e non codificanti (introni): la rimozione degli introni è chiamata splicing e può avvenire in modi diversi, cambiando la sequenza della molecola finale. Lo splicing alternativo permette di produrre due forme della stessa proteina, come accade per la SMN. I farmaci che agiscono su questo processo sono attualmente due: risdiplam e nusinersen (approvato in Italia nel 2017 con la determina AIFA n° 1611/2017).
L’approvazione di nusinersen, sviluppato da Biogen, ha cambiato la storia clinica di molti pazienti in Italia e nel mondo. Il farmaco è un oligonucleotide antisenso (ASO) che viene somministrato per via intratecale (cioè nel liquor spinale) per agire sul gene SMN2: contribuisce all’inclusione dell’esone 7 nell’mRNA di SMN2 che porta alla sintesi della forma funzionale della proteina SMN contrastando così l’assenza di SMN1. Risdiplam ha un’azione simile ed entrambi inibiscono alcuni elementi dell’mRNA che portano alla produzione della proteina tronca, producendo una proteina funzionale. A differenza di nusinersen, risdiplam è però in grado di superare la barriera emato-encefalica rendendo possibile la somministrazione per via orale. Un dettaglio non da poco dal punto di vista dei pazienti.
Risdiplam è un farmaco concepito per fornire aumenti sostenuti della proteina SMN e i risultati dei trial clinici dimostrano che dopo un anno di trattamento, i bambini con SMA di tipo 1 riescono a raggiungere le tappe fondamentali dello sviluppo motorio (stare seduti con e/o senza supporto, mantenere il controllo verticale della testa, mantenere la stazione eretta con supporto). L’approvazione negli Stati Uniti si basa principalmente su due studi che hanno valutato efficacia e sicurezza del trattamento in bambini sintomatici con SMA di tipo 1 di età compresa tra i 2 e i 7 mesi (studio FIREFISH) e in pazienti di età compresa tra i 2 e i 25 anni con SMA di tipo 2 e 3 (studio SUNFISH). Nello studio FIREFISH sono stati arruolati 21 pazienti di età media pari a 6,7 mesi: dopo 12 mesi, il 41% dei pazienti il 41% dei pazienti è stato in grado di stare seduto autonomamente per più di cinque secondi e dopo 23 o più mesi di trattamento, l'81% dei pazienti era vivo senza ventilazione permanente, il che rappresenta un notevole miglioramento rispetto alla tipica progressione della malattia senza trattamento. I pazienti con SMA a insorgenza tardiva sono stati valutati nello studio SUNFISH, che comprendeva 180 pazienti i quali hanno avuto un miglioramento significativo nei test di valutazione motoria.
Risdiplam è il terzo farmaco approvato finora per la SMA negli Stati Uniti. Dopo l’approvazione di nusinersen, avvenuta quattro anni fa da parte della FDA e quella della terapia genica onasemnogene abeparvovec (recentemente approvata anche in Europa), il farmaco sviluppato da Roche fornisce un’ulteriore opzione di trattamento per i pazienti. Il prossimo passo è l’approvazione in altri Paesi, Italia compresa. Da gennaio nel nostro Paese risdiplam è in un programma di uso compassionevole: per il momento potranno accedere al programma i pazienti affetti da SMA di tipo 1 e impossibilitati ad accedere ad altre opzioni terapeutiche. Il programma verrà poi esteso anche ai pazienti con SMA di tipo 2, non appena sarà presentata la domanda di autorizzazione all'immissione in commercio all'European Medicines Agency (EMA). Nel frattempo, a metà agosto PTC Therapeutics ha annunciato l’accettazione da parte dell’European Medicines Agency (EMA) della domanda per ottenere l’autorizzazione all’immissione in commercio (Marketing Authorization Application - MAA).
Con l’approvazione di risdiplam è stato raggiunto un altro importante traguardo per la comunità SMA e per la ricerca scientifica. Ora si attende la valutazione della MAA da parte dell’EMA e, sperando sia positiva, la successiva sottomissione all’Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA).