A Benjamin List e a David MacMillan il premio Nobel per la chimica per lo sviluppo di un ingegnoso metodo per la costruzione delle molecole. Applicabile anche alla produzione dei farmaci
“Costruire molecole è un'arte difficile. Benjamin List e David Macmillan sono stati insigniti del Premio Nobel per la chimica 2021 per lo sviluppo di un nuovo e preciso strumento per la costruzione molecolare: l'organocatalisi. Questo ha avuto un grande impatto sulla ricerca farmaceutica e ha reso la chimica più green”. Con questa motivazione, lo scorso 6 ottobre l'Accademia delle Scienze di Stoccolma ha premiato Benjamin List, direttore del Max-Planck-Institut für Kohlenforschung di Mülheim an der Ruhr (Germania) e David W.C. MacMillan, professore all'Università di Princeton (USA) per aver ideato un “ingegnoso metodo per produrre molecole”. Negli ultimi anni, infatti, l’organocatalisi asimmetrica ha dimostrato la sua applicabilità in diversi settori industriali, a cominciare dalla produzione di farmaci.
MOLECOLE E CATALIZZATORI
Che si tratti di farmaci o celle fotovoltaiche, di materiali ultraleggeri o sostanze utili allo stoccaggio energetico, è innegabile che gran parte del progresso tecnologico si debba alla capacità dell’uomo di inventare e costruire nuove molecole. Molto di ciò che ci circonda e utilizziamo ogni giorno è composto di molecole prodotte da una reazione chimica. Spesso però questi processi possono avvenire soltanto in presenza di catalizzatori, altrimenti impiegherebbero giorni o persino anni per arrivare al risultato. I catalizzatori sono sostanze che non entrano a far parte del prodotto finale ma che facilitano la reazione, aumentandone (catalisi positiva) o diminuendone (catalisi negativa) la velocità.
Prima del 2000 si conoscevano solo due tipi di catalizzatori: i catalizzatori metallici e gli enzimi. I primi favoriscono la reazione chimica a causa della loro capacità di accogliere o cedere elettroni, facilitando la rottura e la formazione di nuovi legami tra le molecole. I secondi sono catalizzatori biologici: proteine che rendono possibili le reazioni necessarie alla vita. Entrambi, però, presentano caratteristiche che ne rendono complesso l’utilizzo su scala industriale. I metalli si ossidano facilmente e ottenere condizioni di assenza di ossigeno e umidità, sebbene relativamente semplice in un laboratorio, risulta molto complesso se si parla di produzione su larga scala. Inoltre, i migliori catalizzatori sono spesso metalli pesanti: molto inquinanti se dispersi nell’ambiente. Gli enzimi, invece sono ecologici e funzionano con incredibile precisione, ma sono estremamente complessi da replicare o progettare. Si tratta, infatti, di grandi molecole, costituite da centinaia di amminoacidi e a volte includono anche alcuni metalli che aiutano a guidare la reazione.
Per questo motivo, a partire dagli anni ‘90, molti gruppi di ricerca hanno tentato di sviluppare nuovi enzimi, che permettessero di catalizzare reazioni chimiche diverse da quelle per cui si erano resi necessari nel corso dell’evoluzione, e di progettare nuove molecole organiche in grado di ospitare o fornire temporaneamente elettroni.
È stato così che, indipendentemente uno dall'altro, il tedesco Benjamin List e lo scozzese David W.C. MacMillan hanno sviluppato l'organocatalisi asimmetrica: un metodo per rendere più economici ed ecocompatibili certi processi chimici, e per indirizzarli a produrre esattamente ciò che serve.
CATALISI ASIMMETRICA
Non sempre, infatti, è facile ottenere da una reazione esattamente ciò che si desidera. Questo dipende dal fatto che, in natura, molte molecole esistono in due forme speculari. Sono definite dagli stessi atomi, che a loro volta sono congiunti dagli stessi tipi di legami e presentano i medesimi gruppi funzionali, ma è come se fossero allo specchio. Le molecole che manifestano questa isometria sono dette chirali (dal greco chèir, “mano”) perché, proprio come le nostre mani, sono speculari ma non sovrapponibili. Nonostante la somiglianza, le due entità molecolari (enantiomeri) possono essere molto diverse. Ne è un esempio il limonene: una versione della molecola profuma di limone, quella speculare di arancia.
In natura una delle due immagini solitamente è dominante, ma nella produzione farmacologica non è facile ottenere la forma desiderata. I prodotti farmaceutici sono spesso costituiti da molecole chirali e la differenza tra le due forme può, in certi casi, diventare questione di vita o di morte. Fino alla scoperta della catalisi asimmetrica, infatti, molti prodotti farmaceutici contenevano entrambi gli enantiomeri: uno di questi era attivo mentre l’altro era reso inattivo, quest’ultimo poteva però dare luogo a effetti indesiderati. Un caso storico eclatante è quello legato al talidomide, negli anni Sessanta. Il talidomide è un farmaco sedativo, utilizzato anche contro la nausea e in quegli anni fu prescritto a molte donne in gravidanza. Uno dei due enantiomeri della molecola è però teratogeno e con il tempo si è scoperto che l’uso in gravidanza poteva causare la morte del feto o gravi alterazioni congenite nei neonati. Il farmaco fu quindi ritirato dal mercato.
Adesso, utilizzando l’organocatalisi i ricercatori possono produrre grandi quantità di molecole asimmetriche in modo relativamente semplice. Ad esempio, si possono produrre artificialmente sostanze che altrimenti potrebbero essere isolate solo in piccole quantità estraendole da piante rare o da forme di vita (spugne o batteri) presenti solo nelle profondità oceaniche. E tutto questo oggi non sarebbe possibile se Benjamin List e David MacMillan non avessero contribuito alla creazione dell’organocatalisi asimmetrica.
LA RICERCA DI LIST
Nella seconda metà degli anni ‘90 Benjamin List era un giovane ricercatore presso lo Scripps Research Institute di La Jolla, in California, dove studiava in che modo trasformare gli anticorpi, che normalmente difendono il nostro organismo da virus e batteri, in qualcosa di analogo agli enzimi, i catalizzatori delle reazioni chimiche. La sua domanda era: gli amminoacidi devono per forza essere parte di un enzima per catalizzare una reazione chimica? Un singolo amminoacido (o un’altra molecola semplice) potrebbe fare lo stesso lavoro?
Per testare la sua ipotesi List decise di effettuare un semplice esperimento, utilizzando la prolina, un aminoacido che era stato studiato già negli anni ‘70 come possibile catalizzatore. Le ricerche precedenti non avevano avuto seguito, il che lasciava intuire che gli esiti non fossero stati incoraggianti, ma Benjamin decise di verificare. Provò quindi ad utilizzare la prolina per catalizzare una reazione aldolica (reazione che combina due composti carbonilici per formare un composto beta-idrossicarbonilico) e, con sua grande sorpresa, l’esperimento riuscì immediatamente.
La scoperta aveva dei risvolti incredibili: non solo dimostrava che gli aminoacidi, e probabilmente anche altri tipi di piccole molecole organiche, potevano essere utilizzati singolarmente come catalizzatori, ma anche che era possibile ottenere una catalisi asimmetrica, ottenendo una maggiore quantità di uno dei due enantiomeri della molecola.
Nel gennaio del 2000, poco prima che Benjamin List pubblicasse l’articolo con la sua ricerca, dall’altra parte dell’oceano Atlantico, un altro scienziato era arrivato alle medesime conclusioni. David MacMillan aveva presentato ad una rivista scientifica il suo testo, pronto per la pubblicazione. L’introduzione recitava: “Ecco una nuova strategia per l’organocatalisi, che prevediamo possa dare origine a una seria di trasformazioni asimmetriche”.
LA RICERCA DI MACMILLAN
David MacMillan si era da poco trasferito a Berkeley. L’aria californiana gli aveva dato la forza di dare una svolta alla sua ricerca: aveva abbandonato gli studi sui catalizzatori metallici e aveva iniziato a concentrare la sua attenzione sulle molecole organiche. MacMillan sapeva che doveva cercare molecole organiche con specifiche proprietà chimiche, che le rendessero particolarmente efficaci nell’acquistare o cedere elettroni, come i metalli.
Selezionò quindi una serie di molecole e ne testò la capacità di catalizzare una reazione chimica. Come sperato, gli esperimenti andarono a buon fine, e alcune delle molecole si rivelarono anche particolarmente efficaci nel produrre reazioni di catalisi asimmetrica.
L'ORGANOCATALISI ASIMMETRICA OGGI
Dalla pubblicazione dei lavori di List e MacMillan l’organocatalisi asimmetrica ha avviato un’autentica rivoluzione nel campo della chimica. Sono stati scoperti moltissimi organocatalizzatori efficaci ed economici, che permettono inoltre di ridurre al minimo la produzione di materiali di scarto, rendendo più efficiente e meno inquinante l’intero processo (reazione a cascata). Un'innovazione tecnologica dalle molteplici applicazioni, dall'industria farmaceutica alla produzione di impianti per l'energia solare, i cui risultati sono sorprendenti, soprattutto nell’ambito farmaceutico. Utilizzando l’organocatalisi asimmetrica è stato possibile semplificare la produzione di molecole molto complesse, come la paroxetina, farmaco utilizzato per trattare ansia e depressione, la stricnina, un comune pesticida, o l’oseltamivir, un farmaco antivirale che è stato sperimentato di recente anche contro COVID-19.
