Le terapie avanzate rappresentano l’inizio di una nuova era della biomedicina che saprà dare nuove risposte a malattie considerate finora incurabili, ma che dovrà anche far fronte a nuove sfide, non solo dal punto di vista scientifico ma anche di quello regolatorio, tra normative e procedure di accesso. Un nuovo panorama che richiede un urgente cambiamento di tutto il sistema, che sperimenta, autorizza e rimborsa le terapie avanzate.
Con il termine “terapie avanzate” non ci si riferisce soltanto a sofisticate tecniche di medicina rigenerativa basate sulle staminali, di manipolazione del genoma come CRISPR o ad approcci combinatoriali come le CAR-T. Si intendono dei modelli di gestione nuovi della malattia e dei pazienti costruiti non unicamente con l’apporto scientifico, ma anche con il contributo inestimabile delle istituzioni. Si tratta infatti di terapie molto innovative che richiedono un lungo e articolato processo di sviluppo, molto più complesso di quello dei farmaci tradizionali. Non sono paragonabili alle pillole da assumere con un bicchier d’acqua o alle terapie per endovena conosciute, bensì sono terapie di precisione e personalizzate, in certi casi prodotte a partire dalle cellule stesse del paziente. Esse richiedono percorsi di preparazione complessi, che si svolgono in siti produttivi specializzati (le cosiddette Good Manufacturing Practices - o GMP - facilities) per portare al paziente una terapia che con un’unica (one shot) o poche somministrazioni potrebbe trattare in via definitiva una patologia. Una terapia che punta alla causa e non ai sintomi. Inevitabilmente tutto ciò, impone percorsi mai scritti di valutazione dei livelli di efficacia e di sicurezza.
Una volta che le agenzie regolatorie, come l’European Medicines Agency (EMA) o la Food and Drug Administration (FDA), approvano la messa in commercio di questi speciali farmaci occorre risolvere il problema del loro impatto economico sui sistemi sanitari e, soprattutto, continuare a fissare degli standard di sicurezza post-commercializzazione per terapie a tutti gli effetti nuovissime. Per la prima volta sono a disposizione strumenti per curare la causa delle malattie e non i sintomi, e il panorama in cui questi strumenti opereranno esige un netto cambiamento per affrontare anche le criticità collegate proprio alle terapie avanzate. Occorre dunque individuare, sul piano regolatorio, quali sono i passaggi comuni alla terapia genica, cellulare e alla medicina rigenerativa e operare per ridurli e contenere i costi. Ma per farlo è sempre più necessaria la sinergia tra chi crea, chi produce, chi autorizza, chi rimborsa e, soprattutto, chi deve ricevere queste terapie avanzate.
Le terapie avanzate rappresentano al meglio il volto di una nuova medicina, ritagliata sulle caratteristiche del malato e, per questo, più efficace e in grado di offrire una soluzione terapeutica a patologie considerate finora incurabili. Purtroppo, il lato meno luccicante della medaglia è rappresentato dal difficile percorso di sviluppo di queste terapie, dagli elevati costi di produzione e dalla difficoltà di mantenimento sul mercato di terapie spesso riservate a pochissimi individui. Si tratta di un risvolto in grado di far vacillare le aziende farmaceutiche che stanno investendo nelle terapie avanzate e un disincentivo per le istituzioni accademiche che fanno ricerca in questo settore. Su queste basi, l’Agenzia Europea dei Medicinali (EMA) ha avviato un nuovo progetto pilota per supportare la ricerca traslazionale di prodotti medicinali di terapie avanzate (Advanced Therapy Medicinal Products, ATMPs) che possono fare la differenza nella vita dei pazienti.
Uniche ed inestimabili come la tigre bianca o il leone albino, le terapie geniche - che nell’immaginario collettivo rappresentano il trionfo della medicina su malattie considerate incurabili - sono già a rischio di estinzione. Assicurare un futuro alle terapie geniche sviluppate, e in via di sviluppo, per le malattie rare diventa quindi una vera sfida, come sottolineato in un articolo pubblicato ad agosto sulla rivista Nature Medicine. Francesca Pasinelli, Direttore Generale di Fondazione Telethon, Luigi Naldini e Alessandro Aiuti, rispettivamente Direttore e Vicedirettore dell’Istituto San Raffaele Telethon per la Terapia Genica (SR-Tiget) di Milano, hanno lanciato così il loro appello per scongiurare il ritiro dal mercato di terapie geniche salvavita oggi impiegate contro le malattie rare.
È di pochi giorni fa l’appello di Fondazione Telethon per scongiurare il ritiro dal mercato di terapie geniche efficaci per il trattamento di malattie rare e ultra-rare. Il caso più recente riguarda Strimvelis, terapia genica per l’ADA-SCID approvata in Europa nel 2016 e frutto della collaborazione tra GlaxoSmithKline e l'Istituto San Raffaele Telethon per la terapia genica (SR-TIGET). Trasferita poi alla biotech Orchard Therapeutics per la commercializzazione, è stata tra le prime terapie avanzate sul mercato e ha permesso di salvare la vita a oltre 40 bambini da tutto il mondo. Dopo la recente notizia del ritiro degli investimenti da parte dell’azienda, Fondazione Telethon ha deciso di farsi carico dei costi necessari per mantenere il farmaco disponibile ai pazienti, ma il problema della sostenibilità di queste terapie resta. Ne parliamo con il dott. Stefano Benvenuti, Responsabile Relazioni Istituzionali della no-profit impegnata nelle malattie rare.
Dal 2009 a settembre 2021 nell’Unione europea sono state approvate 19 terapie avanzate - 5 di queste poi ritirate dal commercio - principalmente per malattie monogeniche, neoplasie ematologiche e lesioni. Autorizzate sulla base di 25 trial clinici, di cui la maggior parte piccoli studi in aperto, non randomizzati, a braccio singolo, che hanno confrontato l'efficacia dei medicinali di terapia avanzata (ATMP) con i controlli storici e utilizzando variabili intermedie (endpoint secondari) per valutarne l'efficacia. Metodologie cliniche più flessibili insomma, che, sempre nel rispetto della sicurezza per i pazienti, hanno permesso un accesso più veloce sul mercato. Restano però aspetti da affrontare dovuti all’incertezza sul rapporto rischi/benefici del prodotto al momento dell'approvazione, sull’effetto a lungo termine, ai limiti dello sviluppo non clinico e ai complessi aspetti di manifattura delle terapie avanzate che giocano un ruolo chiave nello sviluppo clinico, e all'impostazione post-marketing. Tutti punti discussi nella review pubblicata lo scorso dicembre su Molecular Therapy: Methods & Clinical Development.
a cura di Anna Meldolesi
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