Editing genomico

Editing genomico: che cos'è e a cosa serve? Sarà la terapia del futuro?

L’editing genomico è una tecnologia altamente innovativa che funziona come un “correttore di bozze” del DNA: interviene in maniera precisa per trovare e correggere gli errori genetici all’interno dell’intero genoma. Molti considerano l’editing genomico come la terapia genica del futuro, visto che permetterebbe di correggere un gene difettoso direttamente là dove si trova senza doverne fornire una copia sana dall’esterno.

Una tecnica da Nobel: CRISPR

La vera rivoluzione in questo campo è arrivata nel 2012 con la scoperta del sistema Crispr-Cas9, che ha messo in secondo piano i sistemi di editing denominati nucleasi a dita zinco (zinc-finger nucleases), meganucleasi e TALEN che erano stati utilizzati fino ad allora dai ricercatori di tutto il mondo. CRISPR (Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats, espressione traducibile in italiano con brevi ripetizioni palindrome raggruppate e separate a intervalli regolari) ha dimostrato, fin da subito, una potenzialità e una versatilità fino a poco prima inimmaginabili: qualunque tipo di cellula vegetale, animale, inclusa quella umana, può essere modificata geneticamente e la correzione può avvenire anche per un singolo errore, e ovunque nel genoma. Inoltre, questa tecnica è facile da utilizzare, veloce ed economica, tutti fattori che contribuiscono ad ampliarne le potenzialità in ambito terapeutico. Una rivoluzione che ha premiato le sue scopritrici e autrici dell'ormai famoso studio pubblicato su Science nel 2012 - Emmanuelle Charpentier, Direttrice del Max Planck Unit for the Science of Pathogens a Berlino, e Jennifer A. Doudna, Professoressa all’University of California (Berkeley) - a vincere il Premio Nobel per la Chimica 2020 per lo “sviluppo di un metodo di editing genomico” basato su CRISPR.

CRISPR è l’acronimo di “Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats”, ovvero sequenze geniche che si ripetono a intervalli regolari. A CRISPR sono associati i geni Cas ("CRISPR associated", da cui deriva "Crispr-Cas9") che codificano enzimi capaci di tagliare il DNA. Il DNA non viene tagliato in modo casuale, ma in un punto preciso grazie alla presenza di un RNA guida.

Questo sistema è stato originariamente scoperto nei batteri, nei quali agisce come arma di difesa contro i virus - un po' come il sistema immunitario umano - e funziona in maniera molto semplice ma con grande efficienza. Il sistema CRISPR si basa sulla combinazione di due elementi: un enzima Cas e un RNA guida che si appaia al DNA del virus per indicare a Cas il punto in cui tagliare. Come nel caso della terapia genica, anche la strategia di editing basata su CRISPR può essere somministrata in vivo (direttamente nell'organismo) o ex vivo (all'esterno, su cellule vive prelevate dell'organismo).

Ad oggi la ricerca nell’ambito dell’editing genomico spazia dalle malattie genetiche, in particolar modo quelle rare (come la distrofia muscolare di Duchenne, la beta-talassemia e la fibrosi cistica), ai tumori, passando per le malattie neurologiche (Alzheimer e Parkinson), fino alle malattie infettive (HIV). L’utilizzo di CRISPR è inoltre in studio nel campo degli xenotrapianti, in particolare degli organi suini, per la terapia di malattie umane.

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È l’ultima evoluzione dell’editing genetico e servirà ad inserire decine di migliaia di lettere in siti prescelti del genoma con elevata efficienza e pochissimi errori

Il modello classico di CRISPR, quello premiato con il Nobel nel 2020, taglia entrambi i filamenti del DNA grazie alle affilate forbici molecolari dell’enzima Cas9. Disattivando parzialmente le forbici e aggiungendo alla Cas9 un altro enzima (retrotrascrittasi, RT) qualche anno fa è stato inventato il “prime editing” (descritto da OTA qui), che è più accurato ma può cambiare al massimo qualche decina di lettere. Ora a questi due pezzi è stato assemblato un terzo elemento (che sta per grande ricombinasi a serina, LSR). Il nuovo strumento a tre blocchi potrebbe rivelarsi utile per curare le malattie genetiche in cui non basta correggere un piccolo refuso ma è necessario sostituire un gene nella sua interezza.

Batteri

Jennifer Doudna e Jill Banfield hanno trovato una nuova miniera CRISPR nei virus e una nuova classe di misteriose molecole in alcuni oscuri microrganismi del suolo

La natura è la più grande inventrice: ha avuto miliardi di anni per fare esperimenti. Non c’è da stupirsi, dunque, che il mondo microbico sia sempre stato una fucina naturale di invenzioni biotech e continui a riservare sorprese ai genetisti. Questa volta ad accendere l’entusiasmo della comunità scientifica sono due lavori pubblicati da poco sulle prestigiose riviste scientifiche Cell e Nature dalla co-inventrice di CRISPR Jennifer Doudna e da un’altra scienziata di Berkeley che è considerata la più abile esploratrice della diversità molecolare microbica: Jill Banfield. Le loro strade si erano incrociate in modo fatale nel 2006, quando Doudna ha sentito pronunciare per la prima volta la parola CRISPR proprio dalla bocca della collega.

CRISPR

Le terapie basate sull’editing del genoma sono in grado di agire direttamente sulla causa genetica delle patologie, ma per farlo richiedono di essere veicolate in modo efficiente e sicuro

Le malattie genetiche colpiscono milioni di persone in tutto il mondo: trovare il modo di manipolare efficacemente e con precisione il DNA umano potrebbe portarci verso una nuova classe di farmaci rivoluzionari. Infatti, i difetti genetici potrebbero essere corretti da sistemi di editing genomico direttamente nell’organismo, superando i limiti delle terapie geniche tradizionali che possono intervenire solo su alcune patologie, fornendo una copia funzionale del gene corretto. In linea di principio, l’editing genomico potrebbe ampliare la gamma delle malattie genetiche trattabili e questo giustifica gli sforzi per portare queste tecniche in clinica. Le principali sono le nucleasi, il base editing e il prime editing e i metodi comunemente utilizzati per la somministrazione di questi agenti di editing in vivo sono diversi. Una review, pubblicata lo scorso luglio su Cell, fa una panoramica sul tema.

CRISPR

Pubblicati i risultati di due studi su terapie sperimentali basate sulla famosa tecnica di editing genomico. Seppur in fase iniziale, convalidano l’approccio e aprono le porte a ulteriori ricerche

Il mese scorso, la biotech Intellia Therapeutics ha diffuso due comunicati stampa che descrivono i risultati raggiunti in due studi clinici – svolti in collaborazione con Regeneron – che riguardano l’angioedema ereditario (HAE) e l’amiloidosi ereditaria da transtiretina (hATTR). Protagonista è CRISPR: le terapie sperimentali di editing genomico NTLA-2001, per l’hATTR, e NTLA-2002, per l’HTA, hanno dimostrato risultati positivi pur essendo ancora in fase preliminare. Il prossimo obiettivo è quello di portare la sperimentazione clinica al livello successivo, ampliando il bacino dei pazienti coinvolti e confermando l’efficacia della terapia. Di fondamentale importanza per raggiungere questi risultati è stato lo studio clinico internazionale sull’ATTR pubblicato l’anno scorso sul The New England Journal of Medicine (di cui abbiamo parlato qui).

HIV

L’innovativa terapia di editing genomico EBT-101, che potrebbe rivoluzionare il futuro della sindrome da immunodeficienza acquisita, è stata testata per la prima volta sull’uomo

Rimuovere il DNA virale dalle cellule infette, eradicando così l’infezione da HIV grazie a CRISPR: questo l’obiettivo della terapia sperimentale EBT-101. A settembre 2021 la Food and Drug Administration aveva autorizzato uno studio clinico per valutare la sicurezza, la tollerabilità e l'efficacia del trattamento basato sull’editing genomico in persone che convivono con il virus dell'immunodeficienza umana di tipo 1. A distanza di un anno è stata annunciata la somministrazione di EBT-101 al primo paziente: se tutto dovesse procedere come previsto, non sarà più necessario sottoporlo a terapia antiretrovirale (ART) che, attualmente, è lo standard per la gestione dell’infezione cronica.

Globuli rossi falciformi

La strada dai trial clinici al via libera regolatorio appare ormai in discesa per exa-cel, trattamento per l’anemia falciforme sviluppato dall’azienda fondata da Emmanuelle Charpentier e Vertex Therapeutics

La conoscevamo con la sigla CTX001 ma ha cambiato nome in exa-cel (che sta per exagamglogene autotemcel). È stata una delle prime terapie a base di CRISPR a entrare nella sperimentazione clinica, nel 2019. Ha cambiato la vita alla paziente simbolo della nuova stagione dell’editing genomico, l’afroamericana Victoria Gray, e poi a dozzine di pazienti affetti da anemia falciforme e beta-talassemia, arruolati negli studi clinici in diversi Paesi del mondo, tra cui anche l’Italia. Ora fa da apripista anche nella fase avanzata del processo regolatorio, sia in Europa che negli Stati Uniti, e potrebbe arrivare sul mercato per prima, nel 2023. Com’è stato costruito questo successo, dal lancio della start-up ai dossier inviati a EMA e FDA? 

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