Un Consorzio Internazionale di ricercatori e clinici con l’obiettivo di tracciare percorsi di sviluppo di terapie cellulari con cui contrastare questa devastante malattia neurodegenerativa
Viste le recenti notizie di attualità scientifica riguardanti la malattia di Huntington che hanno riportato lo stop di due diversi programmi di sviluppo clinico di strategie terapeutiche basate su oligonucleotidi antisenso (ASO), anche per l’impiego delle cellule staminali il condizionale rimane d’obbligo. Ciononostante, la comunità scientifica sta cercando di diversificare la ricerca nel campo delle terapie più innovative e di trovare la giusta via per colpire questa devastante malattia neurodegenerativa. Da qui l’importanza di un Consorzio Internazionale, formato da ricercatori e clinici, con l’obiettivo di dettare le Linee Guida per lo sviluppo di strategie terapeutiche basate su terapie cellulari.
Contraddistinta da una triade di sintomi, motori, cognitivi e psichiatrici, la malattia di Huntington è una patologia genetica ereditaria, a carattere neurodegenerativo per la quale non esiste una terapia specifica, nonostante la scoperta del gene e del tipo di mutazione che lo caratterizza - una ripetizione della tripletta CAG sul cromosoma 4 - risalga al 1993. La gestione della malattia di Huntington è molto complessa e richiede un approccio multidisciplinare che comprenda, oltre al neurologo e allo psichiatra, una serie di figure professionali (dal nutrizionista al fisioterapista, fino al logopedista e a allo psicologo) che prendano in carico il paziente e lo seguano nel loro percorso terapeutico.
Sono diversi gli studi in corso che stanno valutando le potenzialità delle terapie avanzate, come la terapia genica, o di altre terapie innovative come quelle basate sugli ASO per combattere l’Huntington, ma una strategia terapeutica vincente purtroppo non è stata ancora identificata. L’entrata in campo delle terapie cellulari, con l’utilizzo delle cellule staminali, rappresenta quindi un’arma in più in mano agli scienziati impegnati per cambiare il futuro di questa malattia. In particolare, nel 2018 è stato creato un Consorzio Internazionale - Stem Cells For Huntington’s Disease o più facilmente memorizzabile con l’acronimo SC4HD - con l’obiettivo di mettere a punto innovative tecniche e definire le Linee Guida attraverso cui sviluppare una terapia a base di cellule staminali contro la malattia di Huntington. Si tratta di un network in crescita che oggi conta 28 membri, tra cui ricercatori e clinici esperti nel campo delle staminali, provenienti da 10 Paesi divisi su tre continenti (America, Asia ed Europa). Membri del SC4HD anche due scienziati italiani, la prof.ssa. Elena Cattaneo, una delle maggiori esperte in ambito staminali per patologie neurologiche, docente all’Università degli Studi di Milano e Senatrice a vita, e il prof. Emanuele Cozzi dell’Università di Padova.
Naturalmente si tratta del cosiddetto “primo miglio” su una strada lunga e difficoltosa. Il primo passo è stato compiuto con l’incontro iniziale del gruppo, svoltosi a maggio del 2018 presso l’Arnold and Mabel Beckman Center dell’Università della California (Stati Uniti) con cui è stato fatto il punto sulle ricerche condotte a livello mondiale sull’uso delle cellule staminali nella malattia di Huntington. I partecipanti hanno sviscerato una serie di argomenti tra cui la linea di produzione delle cellule, i criteri preclinici di studio, le problematiche di sviluppo clinico, con le criticità sul piano immunologico e quelle relative alla necessità di interventi chirurgici invasivi per la somministrazione delle future terapie. Inoltre, l’attenzione è stata rivolta alla progettazione degli studi clinici destinati a testare eventuali nuovi prodotti di terapia cellulare: l’architettura di tali studi deve garantire un’efficiente valutazione della sicurezza e dell’efficacia delle cellule. Infine, si è discusso della parte regolatoria ed etica correlata a questi studi clinici. Con uno sguardo a tutto campo, gli esperti hanno discusso i futuri passi da compiere, valutando le aspirazioni dei vari gruppi di ricerca in un’ottica di gestione del programma, impostando una strategia di rete e soppesando le possibili fonti di finanziamento per il progetto.
Ad un anno di distanza da questo incontro, nel 2019 è stata l’Università di Barcellona (Spagna) ad ospitare il secondo meeting del consorzio che ha concentrato gli sforzi sulla costruzione della rete e sulla stesura di un documento nel quale si toccassero tutti i punti cardine del progetto. Enucleando le principali sfide che esso pone, a cominciare dalla puntualizzazione dei meccanismi di attività biologica del prodotto cellulare sperimentale necessario ad ottenere gli effetti desiderati sulle aree del cervello danneggiate dalla malattia. Infatti, la mutazione associata alla malattia di Huntington determina un progressivo e inarrestabile processo neurodegenerativo che interessa dapprima le aree dello striato e si estende poi a tutto il sistema nervoso centrale. Per tale ragione le terapie sperimentali oggi in via di sviluppo si sono concentrate sui neuroni striatali, nella speranza di favorire la sopravvivenza delle cellule rimanenti e arrestare il corso della malattia.
Gli scienziati hanno chiare le sfide che li attendono: addentrarsi nel campo della terapia cellulare significa, infatti, studiare i dati dei modelli preclinici così da individuare la strategia più adatta in termini di efficacia e tollerabilità. Ciò implica che l’ottimizzazione del prodotto sia profondamente legata alle differenti strategie terapeutiche: rigenerazione dei circuiti neuronali o protezione degli stessi. E ancora si tratta di una prima fase del procedimento produttivo perché tutte le acquisizioni della ricerca di base si dovranno tradurre in un sistema di produzione che ottemperi gli standard qualitativi nel pieno accordo dei protocolli GMP. Da qui si passerà alla delicata fase di costruzione degli studi clinici nel corso della quale occorrerà tener presente tanto delle modalità per far giungere il farmaco al sito specifico (in questo caso il cervello), quanto della popolazione di studio da selezionare (i pazienti con una manifestazione precoce o coloro che presentano la malattia in fase più avanzata). Infine, nel documento i ricercatori si sono soffermati sulla gestione dei pazienti post-trapianto, pensando alle strategie che possano garantire una resa ottimale e un buon livello di attecchimento delle cellule e alla corretta durata degli studi di follow-up.
Il lavoro da fare è, dunque, tantissimo ma una buona pianificazione è sicuramente già avviata. Il meeting annuale del SC4HD è saltato a causa della pandemia di COVID-19 ed ora il consorzio si sta preparando per riunirsi a settembre 2021 in occasione dell'EHDN (European Huntington’s Disease Network), una delle più grandi conferenze al mondo dedicata esclusivamente alla malattia di Huntington.
