Su 9 pazienti 7 non hanno avuto nuove infezioni e 6 hanno interrotto la profilassi antibiotica correlata alla malattia. I primi risultati sono stati pubblicati su Nature Medicine.
Lo studio clinico, condotto negli Stati Uniti e nel Regno Unito, è appena agli inizi e i pazienti affetti da malattia cronica granulomatosa legata all’X (Chronic granulomatous diseaseX-linked, X-GCD) trattati con la nuova terapia genica sono solo nove. Un numero estremamente ridotto ma anche abbastanza comune nel caso di prime fasi di sperimentazioni cliniche nel campo delle malattie rare. I dati preliminari sono comunque incoraggianti: in sei pazienti su nove sono stati ottenuti importanti benefici clinici. Dati che fanno ben sperare per il proseguimento con uno studio clinico su una popolazione più ampia e per la possibilità che la terapia genica un giorno possa sostituire il trapianto di midollo osseo.
La CGD
La malattia granulomatosa cronica è una rara immunodeficienza primitiva, che si manifesta fin dai primi anni di vita. Chi ne è affetto ha una mutazione genetica in uno dei cinque geni necessari ai globuli bianchi per produrre le specie reattive dell'ossigeno, “un’arma” che le difese immunitarie utilizzano per eliminare i batteri e i funghi nocivi quando vengono ingeriti durante la fagocitosi (il processo per cui i globuli bianchi inglobano i patogeni per poi ucciderli). Chi ha la CGD, a causa di tale mutazione, non possiede questa “arma” ed è perciò più sensibile alle infezioni rispetto alla maggior parte delle persone. Si tratta di infezioni gravi o potenzialmente letali, incluse infezioni della pelle o delle ossa e ascessi in organi come polmoni, fegato o cervello. La X-CGD in particolare colpisce solo i maschi poiché è causata da una mutazione in un gene presente sul cromosoma X. I maschi possiedono un solo cromosoma X e quindi solo il gene mutato non funzionale, mentre le femmine possiedono due cromosomi X e hanno perciò un altro gene “sano” la cui funzione compensa quello mutato. Oltre a trattare le infezioni nel momento in cui si verificano, assumendo anche cicli di antibiotici preventivi, l'unica opzione di trattamento per le persone con CGD è il trapianto di midollo osseo da un donatore sano compatibile. Procedura che può comportare diversi rischi, come il rigetto e che costringe i pazienti ad assumere farmaci da 6 a 12 mesi proprio per evitare che i loro corpi attacchino il midollo osseo estraneo.
La terapia genica per la X-CGD
La terapia genica che al momento è in fase di sperimentazione negli Stati Uniti e nel regno Unito in due studi clinici di Fase I/II (NCT02234934 e NCT01855685) prevede l’estrazione delle cellule staminali ematopoietiche dal midollo osseo del paziente e la loro successiva ingegnerizzazione in laboratorio. Qui vengono modificate geneticamente grazie a un vettore lentivirale che trasporta una copia del gene CGD umano. Le cellule staminali ematopoietiche “corrette” vengono quindi reintrodotte nel paziente, dove matureranno in globuli bianchi in grado di produrre le specie reattive dell'ossigeno. “Con questa terapia genica le cellule si adattano perfettamente al paziente”, ha affermato Donald Kohn, ricercatore nel campo staminali presso l'Università della California, Los Angeles (UCLA) e co-autore dello studio che riporta i primi dati del trial, pubblicati a fine gennaio su Nature Medicine. “Potrebbe essere un trapianto molto più sicuro, senza il rischio di rigetto”.
Lo studio clinico
Come riporta il lavoro scientifico, l’obiettivo primario della ricerca era valutare la sicurezza, l'efficacia e la stabilità della ricostituzione biochimica e funzionale nella progenie delle cellule staminali innestate a 12 mesi. Quelli secondari invece includevano la valutazione dell'immunità aumentata contro l'infezione batterica e fungina, e la valutazione della trasduzione e dell'attecchimento di cellule staminali ematopoietiche. I pazienti arruolati avevano un'età compresa tra 2 e 27 anni. Quattro sono stati trattati presso il Great Ormond Street Hospital (GOSH) di Londra nel Regno Unito e cinque negli Stati Uniti, incluso un paziente presso l'UCLA Health. Due pazienti arruolati sono deceduti entro tre mesi dal trattamento per comorbilità preesistenti. A 12 mesi, sei dei sette pazienti sopravvissuti hanno dimostrato un numero stabile di copie vettoriali e una persistenza di 16-46% di neutrofili positivi all’ossidasi. I sette pazienti che hanno proseguito lo studio non hanno avuto nuove infezioni correlate alla CGD e sei sono stati in grado di interrompere la profilassi antibiotica correlata alla malattia. L'obiettivo principale è stato raggiunto in sei dei nove pazienti a 12 mesi di follow-up, suggerendo che la terapia genica autologa è un approccio promettente per i pazienti con CGD.
“Nessuno dei pazienti ha avuto le complicazioni che normalmente potrebbero sorgere con le cellule del donatore", ha osservato Kohn. "I risultati sono stati buoni come quelli ottenuti da un trapianto di donatori, o meglio”. Altri quattro pazienti sono stati trattati da quando è stato scritto il lavoro: tutti sono attualmente privi di nuove infezioni correlate alla CGD e non sono sorte complicazioni.
Verso uno studio più ampio
Il lavoro effettuato è basato su collaborazioni internazionali di eccellenza, è stato infatti condotto in stretta collaborazione tra la UCLA dove lavora Kohn, il National Health Service del Regno Unito, la biotech francese Genethon che ha sviluppato la terapia, l'Istituto nazionale americano di allergie e malattie infettive presso i National Institutes of Health (NIH) e l'ospedale pediatrico di Boston. Un altro autore dello studio, Adrian Thrasher, professore di immunologia pediatrica e ricercatore del Wellcome Trust (un ente di beneficenza londinese), ha guidato un team del GOSH per sviluppare il sistema di consegna virale per la terapia genica. Ora Orchard Therapeutics, una società di biotecnologie di cui Kohn è co-fondatore scientifico, ha acquisito i diritti della terapia genica sperimentale X-CGD da Genethon. La società lavorerà con gli enti regolatori negli Stati Uniti e in Europa per condurre una sperimentazione clinica più ampia che consenta loro di verificare ulteriormente efficacia e sicurezza della terapia genica.
“L'obiettivo è richiedere l'approvazione normativa per rendere disponibile il trattamento”, ha affermato Kohn, che insieme ai suoi collaboratori ha in programma di sviluppare cure simili per le altre forme di CGD, causati da altre quattro mutazioni genetiche che influenzano la stessa funzione immunitaria dell'X-CGD. “Oltre la CGD – ha concluso Kohn – ci sono anche altre malattie causate da proteine mancanti nei globuli bianchi che potrebbero essere trattate in modo simile”.
