In uno studio preclinico, condotto su un modello murino, ne è stata dimostrata la fattibilità con una tecnologia simile a quella usata per i vaccini contro il COVID-19
Erano in molti a ritenere che lo sviluppo dei vaccini contro il virus SARS-CoV-2 ad opera di aziende come BioNTech e Moderna avrebbe proiettato le terapie a RNA nel firmamento delle nuove tecnologie, dato l’ampio ventaglio di condizioni mediche a cui esse possono rivolgersi. E, infatti, lo studio pubblicato lo scorso febbraio dai ricercatori della Mayo Clinic (Stati Uniti) sulla rivista Science Advances conferma che la tecnologia dell’mRNA può trovare terreno fertile anche in settori diversi da quelli della virologia. Uno di questi è l’ortopedia dal momento che i dati dello studio citato confermano la validità di questo approccio nella rigenerazione dell’osso fratturato.
Secondo quanto riportato dai ricercatori della Mayo Clinic sono proprio i danni provocati da fratture segmentali a livello delle ossa lunghe che faticano a guarire suscitando nei pazienti gravi problemi. Da alcuni anni i programmi di medicina rigenerativa hanno offerto una nuova possibilità di ricostituire la parte di osso persa, in parte grazie al ruolo svolto dalla proteina BMP-2 (Bone Morphogenetic Protein 2), presente naturalmente nell’organismo e in grado di sostenere la crescita di nuovo osso. Infatti, anni fa l’agenzia regolatoria statunitense (Food and Drug Administration, FDA) ha approvato l’utilizzo di una terapia a base di forme ricombinanti di BMP-2 (rhBMP-2) per favorire la crescita dell’osso a partire dalle stesse cellule del paziente. Tuttavia, i risultati in termini di efficacia e di sicurezza non sono stati quelli attesi e in più casi i pazienti hanno sperimentato fastidiosi effetti collaterali.
Per tale ragione, gli scienziati si sono concentrati sullo sviluppo di una metodologia in grado di fornire all’osso questa proteina dal ruolo tanto importante, ma nessuno di essi è mai approdato in clinica. Come osservano gli stessi autori nel loro articolo, vari studi preclinci hanno confermato la possibilità di veicolare un “gene terapeutico”, che codifichi per una proteina BMP, all’interno della lesione ossea con una buona espressione localizzata della proteina. Ciononostante, per una lunga serie di difficoltà logistiche e normative, oltre che per gli elevati costi di sviluppo, una tale terapia genica non è ancora riuscita ad arrivare alla fase clinica.
Perciò l’équipe di ricerca della Mayo Clinic, insieme a due team europei (rispettivamente tedesco e olandese), si è concentrata sui vantaggi offerti dalla tecnologia nata intorno all’mRNA. Come abbiamo imparato tramite lo studio dei vaccini per il COVID-19, l’mRNA non entra nel nucleo, riducendo i rischi di mutagenesi, e l’informazione in esso contenuta inizia ad esser tradotta in proteine immediatamente dopo la sua entrata nelle cellule. Pertanto, una tecnologia che sfrutti l’mRNA è parsa subito più efficace e sicura anche per la guarigione delle ossa. Così i ricercatori hanno ingegnerizzato un frammento di mRNA (chemically modified mRNA, cmRNA) codificante per BMP-2 e ne hanno valutato la capacità di guarire una lesione segmentale di significative dimensioni in un modello di femore di ratto.
Nel loro lavoro essi hanno osservato che un’iniezione, tramite un vettore lipidico, di 50 µg di cmRNA codificante BMP-2 produce una significativa quantità di proteina BMP-2. Il picco di produzione è stato osservato dopo due giorni ed entro cinque giorni dalla somministrazione l’espressione proteica si è ridotta, mentre l’effetto di una dose di rhBMP-2 tende ad attenuarsi più lentamente. Tuttavia, i ricercatori hanno notato che a quattro settimane dalla somministrazione il danno era stato riparato in tutti gli animali trattati, raggiungendo così una completa guarigione. I test adottati per la valutazione dell’osso hanno evidenziato che le proprietà meccaniche della parte rigenerata erano equivalenti a quelle della parte nativa e decisamente migliori rispetto a quelle dell’osso rigenerato grazie alla proteina BMP-2 umana ricombinante.
Inoltre, è stato possibile osservare come la proteina BMP-2 espressa grazie al cmRNA favorisca la guarigione dell’osso tramite la via endocondrale, cioè quella indiretta che prevede una fase intermedia definita dalla presenza di tessuto cartilagineo. Contrariamente, rhBMP-2 favorisce la crescita ossea per via intramembranosa, cioè trasformando direttamente il tessuto mesenchimale embrionale in osso. Il vantaggio nell’utilizzo del cmRNA per veicolare BMP-2 risiede nel fatto che le ossa lunghe si formano e guariscono proprio tramite la prima via, quella definita endocondrale, e ciò definisce per questo settore la superiorità tecnologica del cmRNA rispetto all’uso delle proteine ricombinanti. Infine, non sono state trovate tracce di mRNA nel sangue, nei polmoni, nella milza, nel fegato o nei reni degli esemplari di ratto soggetti a sperimentazione, a conferma della sicurezza di questa strategia terapeutica.
La rapidità nel processo di degradazione e il potenziale immunogenico hanno storicamente influito sulla traslazione clinica dell’mRNA ma, come raccontato nella sesta puntata del podcast “Reshape - Un viaggio nella medicina del futuro”, dedicata a questa straordinaria molecola, le recenti evoluzioni tecnologiche e la possibilità di ingegnerizzare al meglio i trascritti stanno consentendo di superare questi limiti. Il lavoro degli studiosi statunitensi conferma l’efficacia e la sicurezza di una terapia a RNA per la guarigione dell’osso che sia anche economicamente sostenibile, aprendo così alla prospettiva di analoghi successi anche nel campo delle patologie epatiche e cardiovascolari.
