Editing genomico

Editing genomico: che cos'è e a cosa serve? Sarà la terapia del futuro?

L’editing genomico è una tecnologia altamente innovativa che funziona come un “correttore di bozze” del DNA: interviene in maniera precisa per trovare e correggere gli errori genetici all’interno dell’intero genoma. Molti considerano l’editing genomico come la terapia genica del futuro, visto che permetterebbe di correggere un gene difettoso direttamente là dove si trova senza doverne fornire una copia sana dall’esterno.

Una tecnica da Nobel: CRISPR

La vera rivoluzione in questo campo è arrivata nel 2012 con la scoperta del sistema Crispr-Cas9, che ha messo in secondo piano i sistemi di editing denominati nucleasi a dita zinco (zinc-finger nucleases), meganucleasi e TALEN che erano stati utilizzati fino ad allora dai ricercatori di tutto il mondo. CRISPR (Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats, espressione traducibile in italiano con brevi ripetizioni palindrome raggruppate e separate a intervalli regolari) ha dimostrato, fin da subito, una potenzialità e una versatilità fino a poco prima inimmaginabili: qualunque tipo di cellula vegetale, animale, inclusa quella umana, può essere modificata geneticamente e la correzione può avvenire anche per un singolo errore, e ovunque nel genoma. Inoltre, questa tecnica è facile da utilizzare, veloce ed economica, tutti fattori che contribuiscono ad ampliarne le potenzialità in ambito terapeutico. Una rivoluzione che ha premiato le sue scopritrici e autrici dell'ormai famoso studio pubblicato su Science nel 2012 - Emmanuelle Charpentier, Direttrice del Max Planck Unit for the Science of Pathogens a Berlino, e Jennifer A. Doudna, Professoressa all’University of California (Berkeley) - a vincere il Premio Nobel per la Chimica 2020 per lo “sviluppo di un metodo di editing genomico” basato su CRISPR.

CRISPR è l’acronimo di “Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats”, ovvero sequenze geniche che si ripetono a intervalli regolari. A CRISPR sono associati i geni Cas ("CRISPR associated", da cui deriva "Crispr-Cas9") che codificano enzimi capaci di tagliare il DNA. Il DNA non viene tagliato in modo casuale, ma in un punto preciso grazie alla presenza di un RNA guida.

Questo sistema è stato originariamente scoperto nei batteri, nei quali agisce come arma di difesa contro i virus - un po' come il sistema immunitario umano - e funziona in maniera molto semplice ma con grande efficienza. Il sistema CRISPR si basa sulla combinazione di due elementi: un enzima Cas e un RNA guida che si appaia al DNA del virus per indicare a Cas il punto in cui tagliare. Come nel caso della terapia genica, anche la strategia di editing basata su CRISPR può essere somministrata in vivo (direttamente nell'organismo) o ex vivo (all'esterno, su cellule vive prelevate dell'organismo).

Ad oggi la ricerca nell’ambito dell’editing genomico spazia dalle malattie genetiche, in particolar modo quelle rare (come la distrofia muscolare di Duchenne, la beta-talassemia e la fibrosi cistica), ai tumori, passando per le malattie neurologiche (Alzheimer e Parkinson), fino alle malattie infettive (HIV). L’utilizzo di CRISPR è inoltre in studio nel campo degli xenotrapianti, in particolare degli organi suini, per la terapia di malattie umane.

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Quando i piccoli ritocchi al DNA non bastano e servono interventi massicci potrebbe venire in aiuto un nuovo strumento biotech ispirato a una curiosa classe di sequenze saltellanti

Barbara McClintock ha scoperto i geni mobili negli anni ’40 e da allora questi elementi trasponibili non hanno mai smesso di stupire. Quella che sembrava una bizzarra eccezione alla stabilità del genoma, nel corso del tempo ha acquisito sempre più le proporzioni di un fenomeno influente e diffuso. Saltando qua e là trasposoni e sequenze di inserzione possono causare effetti deleteri, ma anche generare combinazioni utili rimescolando le carte dell’evoluzione. Recentemente si sono rivelati anche una miniera di potenziali strumenti biotecnologici. Alcuni (IS200/605) sono considerati gli antenati di CRISPR. Altri stanno ispirando un nuovo approccio al design genomico descritto in tre lavori su Nature (qui e qui) e Nature Communications (qui): il bridge editing.

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Riscrivere il futuro di Michele, un ragazzo con talassemia, è stato possibile grazie all’editing genomico. Il racconto della mamma, Maria, ripercorre i momenti salienti del loro percorso

Michele è un ragazzo come tanti: quasi 18 anni, la famiglia, gli amici, la scuola superiore e ora tutta l’estate davanti. Ma ha una storia che pochi altri al mondo possono raccontare: una storia di scienza, medicina e innovazione, che ha visto come protagonista un incontro fortuito tra le sue cellule staminali ematopoietiche e CRISPR. Michele è, infatti, uno dei giovanissimi pazienti con beta-talassemia che ha partecipato allo studio clinico internazionale CLIMB-111, ideato per valutare la terapia basata su Crispr-Cas9 e che in Italia ha coinvolto l’Ospedale Pediatrico Bambino Gesù di Roma. La terapia - denominata exagamglogene autotemcel o con il nome commerciale Casgevy - è da pochi mesi autorizzata in Europa e Michele è uno di quei ragazzi che, testandola sulla propria pelle, hanno permesso che si arrivasse a questo successo. Maria, sua mamma, ha raccontato la storia del loro percorso a Osservatorio Terapie Avanzate.

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Nei laboratori del Broad Institute del MIT e di Harvard è stata sviluppata una tecnica di editing genomico che è in grado di inserire o sostituire interi geni nel genoma delle cellule umane

David Liu e il suo gruppo di ricerca al Broad Institute del MIT e di Harvard - già culla delle prime versioni di CRISPR - hanno migliorato l’approccio di prime editing per poter essere potenzialmente utile per applicazioni terapeutiche. L’idea alla base di questa evoluzione è quella di sviluppare una singola terapia genica per malattie come la fibrosi cistica, che può essere causata da centinaia o migliaia di mutazioni diverse che possono colpire un solo gene. Con questo nuovo approccio, i ricercatori potrebbero inserire una copia sana del gene nella sua posizione nativa nel genoma, evitando di dover creare una terapia per correggere ogni diversa mutazione utilizzando altri approcci di editing genomico che apportano modifiche puntuali. Lo studio è stato pubblicato a giugno su Nature Biomedical Engineering.

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Uditi Saraf non si è salvata ma gli sforzi avviati per lei potrebbero aiutare a scrivere il lieto fine per altri malati in attesa di terapie avanzate salvavita   

L’encefalopatia familiare con corpi d’inclusione di neuroserpina (FENIB) è una malattia neurodegenerativa rara e senza cura, dovuta all’accumulo di proteine tossiche nel cervello. A seconda della specifica mutazione che la causa può avere un esordio più o meno tardivo. Nel caso di Uditi Saraf, una ragazza indiana, i primi sintomi hanno iniziato a manifestarsi presto, a 9 anni di età. Vedendola peggiorare, i genitori hanno deciso di farne sequenziare il genoma, individuando il difetto genetico e diagnosticando la patologia. La loro corsa contro il tempo per cercare di salvare la figlia è stata raccontata in un articolo pubblicato lo scorso 12 giugno su Nature, che offre anche uno scorcio sugli sforzi dell’India per rendere più accessibili i trattamenti dell’era genomica.

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Una terapia sperimentale a base di editing genomico è in grado di migliorare la vista in pazienti con una forma di degenerazione retinica, ma il programma clinico si interrompe per motivi economici

Uno studio clinico di Fase I/II condotto in diversi centri clinici negli Stati Uniti ha valutato gli effetti della somministrazione di EDIT-101, terapia a base di CRISPR, su un singolo occhio di quattordici pazienti (12 adulti e 2 ragazzi) affetti da una forma di amaurosi congenita di Leber (LCA) legata a mutazioni del gene CEP290. I risultati sono stati pubblicati il mese scorso sul The New England Journal of Medicine e dimostrano che il trattamento è sicuro e che ha portato a miglioramenti misurabili della vista in quasi la metà dei partecipanti trattati. Uno dei due pazienti pediatrici, l’undicenne Jacob Peckham, vede molto meglio di prima e la sua storia è stata riportata su CBS News. Purtroppo, Editas Medicine, l’azienda che ha sviluppato la terapia, ha dovuto abbandonare il programma per problemi di sostenibilità economica e il trattamento sul secondo occhio probabilmente non potrà essere effettuato.  

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La prima terapia sperimentale basata sulla tecnica di prime editing ad entrare in clinica sarà PM359, ideata per il trattamento della malattia granulomatosa cronica

A fine aprile la biotech statunitense Prime Medicine ha annunciato che la Food and Drug Administration (FDA) statunitense ha autorizzato la domanda di sperimentazione clinica per un nuovo farmaco ideato per il trattamento della malattia granulomatosa cronica (CGD). L'azienda è quindi ora pronta ad avviare un trial clinico di Fase I/II oltreoceano con PM359 e per la prima volta una strategia terapeutica basata sul prime editing - una tecnica di editing genomico che utilizza CRISPR senza ricorrere al taglio della doppia elica di DNA – entrerà in clinica. Obiettivo della terapia sperimentale è il gene NCF1, le cui mutazioni sono collegate all’insorgenza della rara immunodeficienza ereditaria.

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