Gli Stati Uniti si apprestano all’avvio di uno studio clinico per una terapia genica da somministrare come un aerosol. Il trattamento è pensato per molti pazienti, indipendentemente dalla loro mutazione
Un antico detto popolare contenuto in un libro di almanacchi e filastrocche invitava a considerare poco sano il bambino la cui fronte “sa da sale quando la sia bacia”. I nonni dei nostri nonni, pur senza conoscerne l’origine genetica avevano compreso il principale problema legato alla fibrosi cistica, una rara malattia genetica contraddistinta proprio da un aumentata secrezione di sali, con un muco così vischioso da ostruire i dotti di organi vitali come i polmoni o il pancreas. Sebbene oggi esistano alcune opportunità di trattamento, manca ancora una cura specifica per questa patologia, e ciò genera aspettative molto alte intorno alla terapia genica.
A maggior ragione se tale terapia potesse essere somministrata a tutti i pazienti sotto forma di un comune aerosol. È, infatti, questo l’ambizioso obiettivo che si è posta l’azienda 4D Molecular Therapeutics che, in un comunicato stampa dello scorso ottobre, ha annunciato che la Food and Drug Administration (FDA) statunitense ha autorizzato la richiesta di nuovo farmaco sperimentale (Investigational New Drug, IND) per la terapia genica denominata 4D-710, ideata per il trattamento di un’ampia popolazione di pazienti con fibrosi cistica, a prescindere dalla specifica mutazione nel gene CFTR. Autorizzazione che apre le porte all’avvio di uno studio clinico di Fase I/II, programmato entro la fine di quest’anno.
IL GENE DELLA FIBROSI CISTICA
Il gene correlato alla fibrosi cistica ha costituito da sempre una vera e propria sfida per i ricercatori che sono giunti ad individuarne l’esatta posizione soltanto nel 1989 - fra coloro che parteciparono a questa impresa c’era anche Francis Collins, direttore dei National Institutes of Health (NIH) degli Stati Uniti dal 2009.
Il gene CFTR codifica per una proteina coinvolta nella regolazione degli scambi di ioni tra l’interno e l’esterno della cellula. Quando CFTR è colpito da mutazioni, la proteina perde la sua funzione e non riesce a regolare il flusso di elementi fondamentali come il cloro, componente del sudore. Inoltre, essendo molto grande, la proteina CFTR modula la funzione di altre proteine di trasporto per cui la sua compromissione ha effetti gravi sugli scambi di ulteriori ioni cruciali per l’equilibrio cellulare. Infine, sono note migliaia di mutazioni a carico del gene CFTR: questo rende molto complesse la diagnosi genetica della fibrosi cistica e la messa a punto di terapie efficaci.
Sebbene negli anni siano stati sviluppati diversi correttori e modulatori genici non è ancora stata identificata una terapia in grado di rivolgersi a tutti i pazienti. Infatti, farmaci come Kaftrio (ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor) o Kalydeco (ivacaftor), già approvati dalla Commissione Europea, si rivolgono solo a una parte dei pazienti riportanti le più diffuse mutazioni all’origine della patologia. Per tale ragione, la comunità dei pazienti ripone grandi speranze nelle terapie avanzate per la messa a punto di una terapia valida ed “universale”.
LA STRATEGIA TERAPEUTICA
La terapia genica sperimentale 4D-710 consistente in un vettore virale adeno-associato (AAV), denominato A101, che viene utilizzato per trasportare all’interno delle cellule una copia funzionale del gene CFTR. In realtà, il gene CFTR ha dimensioni troppo grandi per essere contenuto nel vettore virale A101, pertanto gli scienziati ne hanno elaborato una versione più piccola - chiamata microCFTR - senza rinunciare a nessuna delle “istruzioni” necessarie a generare una proteina CFTR funzionante. 4D-710 è potenzialmente rivolta a molti pazienti, indipendentemente dalla specifica mutazione a danno di CFTR.
Uno degli apparati maggiormente colpiti nei pazienti con fibrosi cistica è quello respiratorio, i ricercatori hanno quindi pensato di far recapitare il loro costrutto terapeutico alle cellule tramite aerosol. Niente aghi e flebo, solo una soluzione nebulizzata di particelle (c’è chi ci sta lavorando su altri fronti delle terapie avanzate) che consentirebbe così l’espressione di CFTR in tutte le cellule epiteliali del tessuto polmonare. Il muco denso che caratterizza la fibrosi cistica, infatti, può favorire l’insorgenza di processi infiammatori, favorendo la colonizzazione batterica con conseguenze anche molto gravi per i malati.
LO STUDIO CLINICO
4D Molecular Therapeutics è un’azienda impegnata nello sviluppo di terapie geniche che ha già avviato studi clinici per testare i trattamenti per diverse patologie - come ad esempio per la malattia di Fabry, per alcune forme di retinite pigmentosa, di degenerazione maculare legata all’età e di coroideremia - e che ora è pronta per mirare alla fibrosi cistica.
Il trial in avvio è di Fase I/II, multicentrico e in aperto, e sarà condotto su 18 pazienti con fibrosi cistica non suscettibili alla terapia con farmaci modulatori di CFTR. Lo scopo di questo studio è giungere a definire la dose con il miglior rapporto rischio/beneficio, pertanto gli obiettivi da considerare sono ancora sostanzialmente la sicurezza e la tollerabilità. Sarà importante valutare la funzionalità polmonare, la capacità del vettore di trasferire il gene e quella di quest’ultimo di essere espresso, portando alla creazione di una versione efficiente della proteina. Ognuno di questi aspetti sarà valutato tramite esecuzione di biopsie da cui ricavare campioni di tessuto polmonare da sottoporre alle analisi.
4D-710 sta affrontando soltanto le prime curve del suo circuito di prova. Il traguardo finale è ancora lontano ma in molti ripongono fiducia in questa ricerca, a cominciare dalla Cystic Fibrosis Foundation che ha sostenuto e finanziato le fasi pre-cliniche dello studio e che continuerà a destinare fondi allo sviluppo di questa strategia che potrebbe portare a una terapia rivoluzionaria per una delle più diffuse malattie rare che si conoscano.
