Per la prima volta negli Stati Uniti è in corso uno studio clinico con Crispr-Cas9 per combattere i tumori. I risultati preliminari sono promettenti.
Il trial clinico si basa sull’utilizzo di cellule immunitarie modificate con il sistema Crispr-Cas9, una strategia terapeutica che si avvicina molto al concetto delle CAR-T, ma con qualche fondamentale differenza. L’obiettivo è quello di migliorare l’efficienza della terapia genica grazie all’editing genomico, senza modificare il DNA del paziente. Lo studio vede la collaborazione dell’Abramson Cancer Center of the University of Pennsylvania, del Parker Institute for Cancer Immunotherapy e Tmunity Therapeutics.
Il cancro colpisce milioni di persone in tutto il mondo e medici e ricercatori lavorano da decenni per trovare trattamenti efficaci. Negli anni sono stati studiati e utilizzati nuovi farmaci, trattamenti basati su radio e chemio terapia, ma tutti hanno effetti collaterali – spesso importanti – e non sempre i risultati sono quelli sperati. CRISPR ha aumentato gli orizzonti della medicina oncologica grazie al suo ormai conosciuto potenziale. Ad oggi, le opzioni di trattamento per i tumori sono diverse e le più recenti – alcuni in fase di sperimentazione – sono le terapie cellulari, l’immunoterapia e le più innovative CAR-T. Il sequenziamento del genoma è stato fondamentale per comprendere le alterazioni genomiche alla base di alcuni tipi di tumore e queste informazioni sono state molto utili ai ricercatori che hanno voluto modificare in vitro geni specifici con CRISPR-Cas9. Anche se a parole sembra semplice, il numero di obiettivi genetici utili a fermare il cancro sono molti e, di conseguenza, resta una patologia estremamente complessa da trattare in modo ottimale, cioè senza effetti collaterali gravi e senza recidive.
In uno studio pubblicato a inizio novembre, il gruppo di ricerca dell’Abramson Cancer Center ha descritto i risultati della sperimentazione clinica - ancora in Fase I - di 3 pazienti: due colpiti da mieloma multiplo e uno da sarcoma. Le cellule T sono state prelevate dal paziente e modificate geneticamente con CRISPR in laboratorio, per poi essere re-infuse nel paziente stesso. Come già detto, l’approccio è molto simile a quello messo a punto per CAR-T ma, al posto di “armare” le cellule con un recettore in grado di riconoscere l’obiettivo, viene utilizzato CRISPR per rimuovere tre geni. I primi due saranno rimossi per far sì che i recettori naturali delle cellule T si leghino in modo corretto alle cellule tumorali; la terza modifica è per annullare un “checkpoint” che le cellule T hanno e che, ogni tanto, gli impedisce di svolgere il loro lavoro correttamente. Successivamente, un vettore lentivirale viene utilizzato per inserire le informazioni che permettono la produzione di un recettore specifico che mira ad un antigene chiamato NY-ESO-1, espresso in un certo numero di tumori maligni. Se tutto il processo funziona, le cellule T così modificate potranno attaccare efficacemente le cellule cancerose. In uno studio del 2017 pubblicato su Nature è stato dimostrato che le CAR-T modificate con CRISPR sono più potenti nella loro azione contro il cancro.
Le cellule T modificate con questa nuova tecnica non sono però automaticamente attive, ma necessitano della presenza di un antigene chiamato HLA-A201, che è espresso solo in un sottogruppo di pazienti. Proprio per questo motivo, la scelta dei pazienti per la sperimentazione clinica è stata anticipata da uno screening per evidenziare o meno la presenza di questo fondamentale antigene. Una volta completato il processo di preparazione delle cellule modificate, tutti e tre i pazienti hanno ricevuto le cellule in una singola infusione seguita da un breve ciclo di chemioterapia. Nelle analisi del sangue, successive al trattamento, le cellule modificate erano aumentate e sopravvissute, anche se nessuno dei pazienti ha ancora risposto alla terapia. In ogni caso, l’assenza di effetti collaterali gravi è un segnale a favore della sicurezza e della fattibilità del trattamento. È necessario continuare con le analisi per approfondire la comprensione dei risultati dello studio clinico e valutare i prossimi passi. CRISPR ha dimostrato di essere uno strumento utile per lo studio della biologia molecolare alla base di alcune forme tumorali e di possibili terapie, ma il trasferimento traslazionale dalla ricerca preclinica a quella clinica, come spesso accade, non è un percorso veloce e semplice. In questo caso specifico ha richiesto più di due anni, tra approvazioni da parte della Food and Drug Administration (FDA), del comitato di revisione del centro di ricerca, del comitato etico e della biosicurezza.
Il primo trial clinico che utilizza CRISPR nella terapia per il cancro si è svolto in Cina nel 2016 : da allora ci sono stati diversi studi - specialmente nell’ambito dell’immunoterapia, i cui trattamenti si vedono già all’orizzonte – che hanno proseguito su questo filone. E non solo su questo: alcuni ricercatori hanno utilizzato CRISPR anche per analizzare l’azione di farmaci contro il cancro. Un esempio è il caso di olaparib, farmaco approvato dalla FDA per il trattamento del carcinoma ovarico e mammario con mutazione del gene BRCA.
CRISPR non sarà certo la soluzione per combattere tutti i tumori, ma gli studi fatti finora confermano le sue potenzialità come nuovo alleato per portare avanti la lunga lotta contro il cancro.
